优秀论文

建立康艾注射液急性毒性评价系统的研究

李昇刚  朱爱民 方  选  扆雪涛  孙振平

（青岛市药品检验所）

中药注射液不良反应的暴露，使其安全应用风险评估日益引起国家主管部门的重视。动物急性毒性评价是安全性评价的基础性研究，建立有效、可靠、完善的急毒研究评价体系，已经成为中药注射液安全评价的重要工作。康艾注射液是以黄芪、人参、苦参素为主要成分的中药复方注射液，以康艾注射液为研究基础，在GLP控制体系下，从毒性的发现、程度、检测等方面，利用不同动物，试验建立中药注射液急性毒性评价系统，有效预防和监测药物的临床急性不良反应。

选用SPF级昆明种小鼠，18-22g，采用康艾注射液原液和稀释倍数进行尾静脉注射预试验，给药速度为5秒或延长为10到20秒，给药容积0.5ml/20gBW。试验表明，小鼠静脉给药可以测出LD₅₀ ,给药速度快，小鼠死亡率提高。采用寇氏法，试验组距为1：0.85，给药容积25ml/kgBW，进行LD₅₀试验，统计测得小鼠LD₅₀=19.6859 ml/kgBW，95%可信限为17.3232 ～22.3721 ml/kgBW。约为人体最大给药剂量（1ml/kgBW）的20倍。

大鼠尾静脉注射、豚鼠耳缘静脉注射，给药速度5到10秒。分别给予康艾注射液人体最大给药剂量的3倍、5倍、6倍、9倍剂量，结果9倍剂量，大鼠、豚鼠均出现俯卧、四肢强直、死亡等症状，6倍剂量，均出现站立不稳，5倍剂量动物基本正常。实验兔采用缘静脉给药，给药速度为30-60秒，5倍剂量仍可出毒性反应症状，3倍的剂量时实验兔基本正常。

按1/2LD₅₀ 、1/3LD₅₀ 、1/4LD₅₀、1/8LD₅₀进行比较试验，异常反应表现为抽搐、站立不稳、排尿、少数有四肢强直。1/2 LD₅₀ 、1/3 LD₅₀ 、1/4 LD₅₀反应逐渐减弱，1/8LD₅₀无异常反应。1/4LD₅₀为人体最大给药剂量的5倍，小鼠未见死亡，罕见异常。以5倍剂量进行小鼠异常毒性试验，24个批号均符合规定。

中药注射液多是对中药中的活性成分进行了富集、纯化，在给药途径、药理作用强度、时效特征、毒副作用等方面相对传统的中药制剂发生了很大的变化。及时发现和评估中药注射液的急性毒性，是开展长期毒理、特殊毒理、临床试验的的基础。利用小鼠、大鼠、豚鼠、实验兔等不同实验动物，可以快速发现不同的毒性特征、强度，提示不同的毒性反应的靶器官、靶组织。大动物的使用，对人类安全用药的评价，将更具有参考意义。以急性毒性试验获得的毒性数据，如LD50，可以制定中药注射液的异常毒性检查标准，对成品进行异常毒性检查，可以实现对有毒性控制要求的中药注射液进行安全监测，减少临床急性不良反应的发生。

（参考文献、图、表略）